Людина, яка збирає врожай "короля раку"
26 серпня FDA схвалило Revolution Medicines RMC-6236, торгову назву RASONQUE, загальна назва daraxonrasib. Акції миттєво досягли історичних максимумів, ринкова капіталізація склала близько 44,5 мільярдів доларів.
Рік тому ринкова капіталізація цієї компанії становила лише близько 8 мільярдів доларів.
За рік — приріст у 36,5 мільярдів доларів.
Revolution — не першопроходець у сфері RAS. Першим у світі схваленим KRAS інгібітором був sotorasib компанії Amgen у травні 2021 року; другим — adagrasib Mirati у грудні 2022 року. Коли ці дві компанії довели “можливість створення лікарських препаратів для RAS” у NSCLC, Revolution ще була середньої величини біотехнологічною фірмою з проєктами SHP2 та mTOR, а pipeline RAS(ON) лише починався.
За порядком схвалення вона третя, хто зірвав плід RAS. Але ринок оцінив її у понад сто разів дорожче за інноваційний препарат Amgen щодо річного обсягу продажу.
Sanofi вже у червні 2023 року припинила співпрацю з нею щодо SHP2 — основний фокус давно зміщений, нині pipeline RAS(ON) формує понад 90% її оцінки. Ці 44,5 млрд доларів майже повністю відображають лише один фактор: її успіх у RAS.
Чому новачок отримує найбільший плід?
Найсолодший плід завжди в повітрі
Щоб відповісти на це питання, треба спочатку зрозуміти особливості мішені RAS.
Мутаційний спектр KRAS нагадує диск з різними мітками на краях: G12C, G12D, G12V, G12R, G13D, Q61H. Amgen і Mirati створили два ковалентних препарати, що влучили саме у G12C.
Цей плід вибрали вірно. У сигаретозалежному недрібноклітинному раку легень G12C — головна мішень, приблизно 8,38%; у CodeBreaK 100 Amgen — 36% об’єктивної відповіді, у KRYSTAL-1 Mirati — 43%. Тридцять років “неможливості ліки”, і це прокляття було зруйновано.
Але якщо перевести погляд з раку легень до раку підшлункової залози, картина миттєво змінюється.
Рак підшлункової залози найбільше залежить від RAS — понад 90% випадків мають KRAS мутацію. Але основна мутація — не G12C, а G12D (близько 35%-42%), далі G12V (20%-32%) і G12R (14%-17%). G12C у цьому раку – тільки 1%-2%.
Тут і виникає дисонанс: Amgen і Mirati довели зв’язок мішені і ефекту, але влучили у край диска; у центрі — більші, солодші плоди G12D, G12V, G12R залишались у повітрі.
Причина є, і вона хімічна.
G12C піддалась підкоренню завдяки двом можливостям: гліцин змінився на цистеїн, з’явилась сильна нуклеофільна тіолова група для ковалентного зв’язування; у стані GDP (OFF) присутня кишеня switch II. А G12D? Карбоксильна група аспарагінової кислоти слабко нуклеофільна, ковалентні сегменти не працюють; у стані GTP (ON) конформація switch змінюється, кишеня майже відсутня.
Тож виникла абсурдна ситуація: людство довело можливість створення ліків для RAS, але для найсмертоноснішого раку — раку підшлункової залози — залишається безсилою. Рак підшлункової залози — “король раків”, всі стадії разом дають медіану виживання трохи більше року. Протягом сорока років тут впали безліч фармкомпаній, “король раків” не був переможений.
Зв’язок ефекту доведено, найсолодший плід досі на дереві. Це і є шанс для новачків.
Найскладніше — “як саме можна”
У розробці нових ліків є два типи ризиків, які часто плутають, але вони дуже різні.
Перший — ризик зв’язку мішені і ефекту: чи зможе інгібування мішені зменшити пухлину?
Це дійсно смертельна ставка — невдача означає, що весь напрямок хибний, десятки мільярдів доларів зникають. Amgen і Mirati відповіли на це питання для всієї індустрії: так, можливо. Вони взяли найвищий ризик у сфері RAS і здобули історичне місце.
Другий — ризик реалізації: мішень підтверджена, але як створити молекулу для її інгібування?
У сфері RAS ці два ризики не збігалися. До 2021 року перший ризик Amgen прибрала; а другий, навпаки, у випадку G12D та pan-RAS досяг піку.
Причина проста.
Шлях успіху G12C — “знайти ковалентний сегмент можливий лише при мутації”, але цей сегмент для G12D та інших RAS мішеней не працює. Поверхня RAS(ON) гладка, як стіна: GTP з пікомолярним афінітетом сидить у кишені, внутрішньоклітинна концентрація GTP дуже висока, конкурентна заміна нереальна; немає легкої мішені для ковалентного модифікування, як у G12C. Стандартний підхід “шукати кишеню, вставити молекулу” тут не працює.
Справжня проблема не у “чи варто робити RAS”, а у “що робити, окрім G12C”.
Відповідь Revolution — стрибок концепції: не шукати кишеню в RAS, а привести до нього протеїн, разом два протеїни створять необхідну кишеню.
Творці кишені
Цей підхід має назву: інгібітори трикомплексів (tri-complex inhibitor, TCI), також “молекулярний клей” для RAS, або інгібітори RAS(ON).
Збірка відбувається у два етапи, кожен з яких чітко вимірюваний. Наприклад, daraxonrasib: спочатку ліки зв’язуються з внутрішньоклітинним білком хпрелін А (CypA), константа дисоціяції — 55,3 нМ; після зв’язування CypA змінює свою поверхню, створюючи абсолютно новий “неоморфний інтерфейс”; цей димер далі розпізнає RAS у GTP-стані, афінітет до G12D — 131 нМ, G12V — 364 нМ, дикий тип — 154 нМ.
Після трьох кроків об’єм CypA фізично закриває поверхню взаємодії RAS із ефекторами. RAF, PI3K, RALGDS більше не можуть приєднатися, і сигнальний шлях блоковано.
Структурна біологія пояснює її широке застосування: комплекс CypA, ліки і RAS залишає по осі Q61-G12-G13 вільний канал для великих бічних ланцюгів у ключових мутаціях; ліки контактують лише з консервативною частиною, відмінності між KRAS/NRAS/HRAS далеко від цього інтерфейсу. Одна молекула — різні мутації та три ізоформи одночасно.
Складніший приклад — zoldonrasib (RMC-9805): як ковалентно атакувати неактивну аспарагінову кислоту. Спочатку трикомплекс підтягує CypA до RAS(ON), аплідує ковалентний фрагмент поряд з Asp12, новий інтерфейс “каталізує” утворення зв’язку. Більше 95% модифікації, константа 89,9 М⁻¹ с⁻¹, для дикого типу KRAS менше 1%.
Не аспарагінова кислота активується, а трикомплекс створює для неї особливу реакційну кишеню.
Ця концепція почалась з простих молекул: початкові сполуки афінують CypA на 897 нМ, RAS — на субмілімолярному рівні, IC50 для блокування RAS-BRAF — 4400 нМ, активність майже відсутня. Їх єдина цінність — доказ принципу.
Між 4400 нМ і схваленим препаратом — структурно орієнтований SAR, перебудова макрокільця, розробка пероральної молекули навіть “вище 5 правил” (bRo5). Але найдалі — перший стрибок від “немає рішення” до “є рішення”.
Відкриття відповіді
Підхід “створити кишеню з CypA” був офіційно опублікований (дві статті Nature у 2024 році, стаття про zoldonrasib у Science 2025 року), кристалічні структури додані до PDB, подальше інженерування стало стандартизованою роботою: розробка макрокільця, синтез, TR-FRET для вимірювання IC50, аналіз ко-кристалів, оптимізація фармакокінетики, клініка.
Шлях складний, але розкладний, додаткові ресурси пришвидшують.
І з'явилось багато конкурентів.
Erasca — ERAS-0015 (пероральний pan-RAS молекулярний клей) і ERAS-4001, разова інвестиція 260 млн доларів; JAB-23E73 від Jiacos; BPI-572270 від Betta Pharmaceutical (non-degrading pan-RAS клей); AN9025 від Arnault; AMG 410 від Amgen; Bayer купує Kumquat за 1,3 млрд доларів. Одна і та сама концепція “клей + CypA”, десятки компаній відтворюють її у хімічних деталіях.
Той, хто дає відповідь — один, а тих, хто її повторює — десятки. Вікно можливостей Revolution, здобуте інтуїцією, видимо звужується.
Вона має й захисні бар’єри: патенти на платформу трикомплексів, комбінації RAS(ON) препаратів, мережа з п’яти III фази клініки — це реальні “рими”. Але патенти охороняють молекулу, не концепцію.
Пастка першопроходця: епітафія на 600 млн доларів
Найболючіший урок — з історії.
Перший KRAS-поліпшувач: sotorasib у 2025 році глобальний продаж близько 360-400 млн доларів, adagrasib — близько 205 млн доларів. Дві історичні молекули разом за рік — лише 600 млн доларів.
І у галузі є гостра оцінка: “KRAS відповідає за 25% раку, але приносить менше 1% прибутків від ліків”.
Amgen — FIC, зламав сорокарічний бар’єр, отримав сторінку у підручнику, але не результат для бізнесу. Перший, хто доводить можливість, рідко стає фінальним переможцем.
Сьогодні Revolution у такій самій позиції. На ринкову капіталізацію у 44,5 млрд доларів припадає прогнозований продаж у 2026 році — 100-150 млн доларів. Вона отримала величезну вексель, але не готівку.
Сценарій для конкурентів вже готовий. Серед пан-KRAS інгібіторів, які ігнорують HRAS і NRAS, JAB-23E73 Jiacos показав класичний “me-better”: у другій лінії для раку підшлункової ORR — 38,5%, ефективність на рівні лідера; серйозні побічні — всього 14%, висип — 14%, стоматит — 1,2% без серйозних проявів. Порівняно з daraxonrasib, що має системний висип, стоматит, діарею та застереження ILD, різниця в безпеці очевидна. У грудні 2025 року AstraZeneca купує права поза Китаєм за 100 млн доларів авансу + до 1,915 млрд доларів milestones — рекорд для китайських малих молекулярних ліків.
Деякі аналітики вже відкрито кажуть: побічні daraxonrasib дають шанс для диференціації. Однакова ефективність, краща безпека — класична революційна стратегія в історії ліків.
Три етапи
Чи можливо реалізувати вексель? Три фази.
Перша — чи зможе препарат у першій лінії повторити успіх у другій. RASolute 302 збільшує median OS з 6,7 до 13,2 місяців, HR = 0,40, ризик смерті знижений на 60% — рекорд для лікування раку підшлункової. Але RASolute 303 (перша лінія) тільки розпочато, охоплює навіть дикий тип RAS. У стандартній терапії зміщення вперед, daraxonrasib має довести додаткову користь, не тільки заміну для тих, хто не переносить хіміотерапію.
Друга — чи виправдає очікування у NSCLC та CRC. Поточна оцінка базується лише на схваленні для раку підшлункової, результати для NSCLC і CRC ще невизначені.
Третя — покриття і доступність. Щомісячна ціна — 39 800 доларів, річна — близько 478 000 доларів (~3,22 млн юанів). Для пацієнтів з приватною страховкою — майже нуль, для літніх і основних хворих — Medicare Part D оплачує більшість. Вирішальне питання — позиція платника.
Ще: 10 серпня 2026 року Revolution ексклюзивно передає права на чотири RAS(ON) інгібітори BeiGene для ринку Китаю, Південно-Східної Азії, Нової Зеландії — близько 2 млрд населення — в обмін на фінансування і відповідальність за одну глобальну клініку III фази. Це співпраця, але й визнання, що одна біотехнологічна компанія не може покрити глобальний ринок RAS самостійно.
У січні того ж року Merck з пропозицією 28-32 млрд доларів була відхилена. Через три місяці результати RASolute 302, акції зросли з 79,65 до 207,68 доларів.
Якби тоді продали за 30 млрд, сьогоднішні 44,5 млрд не мали б значення для акціонерів. Це найкраще рішення за десять років історії RAS, але й коштовне відваження.
Справжній дефіцит
Повертаючись до початкового питання: чому новачки отримують найкращий плід RAS?
Вони беруть не “перший”, а “найскладніший”.
Amgen і Mirati довели, що RAS можна інгібувати, але вони отримали найпростіший плід на краю. Рак підшлункової — найвищу залежність від RAS, найгірший прогноз, найбільший запит; його G12D, G12V та pan-RAS мутації потребують переходу від “шукати кишеню” до “створити кишеню”.
У розробці ліків справжній дефіцит — не у витривалості пройти шлях, а у точному рішенні у момент, коли шляху ще немає. Синтез аналогів, біологічна перевірка, клініка — складні кроки, але розкладні, а капітал прискорює. Але ідея “створити новий інтерфейс з CypA” до моменту її здійснення була нічого не варта, а після — 44,5 млрд доларів.
Проте історія ще далека від завершення.
Amgen одним молекулою довів можливість інгібування RAS, здобув історію; Revolution цілим платформою показав, що RAS можна приручити, здобув очікування. Але і історія, і очікування — не готівка. Перший KRAS використав п’ять років, щоб вийти лише на 600 млн доларів продажу, ця епітафія досі на старті, нагадуючи кожному новачку: першопроходець доводить можливість, наступний — збирає ринок; але якщо наступний не дасть кращу відповідь, він стане ще одним “першим”, і так по колу.
Pan-RAS, плід, що сорок років був у повітрі, нарешті хтось дотягнувся. Чи він солодкий, вирішить шлях від другої лінії до першої, від раку підшлункової до раку легень і кишечника — чи стане це автобаном.
Зрештою, найбільший успіх ніколи не дарується тому, хто першим виліз на дерево, а тому, хто зірвав плід і зробив його доступним всім.
Відмова від відповідальності: зміст цієї статті відображає виключно думку автора і не представляє платформу в будь-якій якості. Ця стаття не повинна бути орієнтиром під час прийняття інвестиційних рішень.
Вас також може зацікавити
Аналіз – Європейські труднощі дають нові причини для подальшого зростання доларових биків
Долар США зріс на 5% щодо євро, частина інвесторів очікує подальшого зміцнення Опціонний ринок різко песимістично налаштований щодо євро Фінансові побоювання у Франції та політична невизначеність створюють точки тиску для єврозони Laura Matthews/Saqib Iqbal Ahmed Reuters Нью-Йорк, 8 жовтня — цієї осені долар стрімко піднявся до 18-місячного максимуму; останнє зростання пов'язане з невизначеністю по той бік Атлантики, через що частина інвесторів робить ставку на подальше зміцнення долара. Аналітики зазначають, що долар продовжує отримувати підтримку від високих, і, можливо, зростаючих ставок у США, сильного економічного зростання та стійких інфляційних ризиків. Однак зростаючий дефіцит бюджету Франції, який може поширитися на Італію та всю єврозону, стає головним чинником для динаміки долара в найближчі місяці. Від початку року долар зріс приблизно на 5% по відношенню до євро, що додатково підтримало індекс долара .DXY, який відстежує силу долара відносно шести основних валют, серед яких євро має найбільшу вагу. “Євро залишається під тиском, що обмежує одну з головних альтернатив долару”, — говорить старший інвестиційний стратег валютного менеджменту Mesirow, Юто Шинохара. Минулого тижня розрив прибутковості десятирічних облігацій Франції та Німеччини показав найбільше зростання за тиждень за десятиліття, а різниця між італійськими та німецькими облігаціями сягнула максимуму з початку пандемії. Євро EUR= наразі котирується на рівні 1.1183, знизившись на 0,67% щодо долара. “Ринок ретельно стежить за країнами, які не можуть повернути свій фінансовий шлях на стійкий рівень через політичну неспроможність”, — зазначає головний стратег ринку Corpay з Торонто, Карл Шамота. Одна з проблем, що турбують ринок, полягає в тому, що євро більше не отримує суттєвої підтримки від “яструбиних” сигналів Європейського центрального банку. У вересні ЄЦБ підняв ставки на 25 базисних пунктів вдруге цього року для стримування інфляції, спричиненої зростанням цін на енергію, але євро впав після рішення, оскільки ринок побоюється, що майбутнє підвищення ставок зашкодить економіці. Зростання європейської облігаційної прибутковості зазвичай підтримує євро, однак цього разу реакція євро була слабкою, що свідчить про все більшу увагу інвесторів до економічного зростання та фінансових ризиків. Зростання цін на енергоносії може завдати додаткового тиску. “Структурно Європа залишається найбільшим імпортером енергоносіїв і більше залежить від виробництва, ніж США. Наслідки очевидні: високі ціни на енергоносії стримуватимуть розвиток регіону”, — каже дослідник Macro Hive Бенджамін Форд. Форд прогнозує, що євро може впасти до 1,10 долара за наступний місяць, що на майже 2% менше від поточного рівня. “Середньострокові перспективи США наразі виглядають значно кращими, тоді як Європа відчуває більший тиск”, — зазначає Форд. Політичні помилки Інвестори також зважують, чи зможе ЄЦБ продовжувати боротьбу з інфляцією, не завдавши ще більшої шкоди вразкій економіці. Темпи інфляції в єврозоні у вересні перевищили очікування і можуть ще більше зрости через зростання енерговитрат, що посилює тиск на ЄЦБ щодо подальшого підвищення ставок. “Асиметрія поточної тенденції євро явно схиляється до зниження”, — зазначає керівник відділу стратегії G10 FX в Citi в Нью-Йорку Ден Тобон. “І однією з найбільш ймовірних причин буде надмірне посилення політики ЄЦБ у ситуації, коли ринки вже не можуть цього витримати”. Показник 1-місячного ризик-реверсу для євро, що вимірює вартість хеджування від збитків у порівнянні з вартістю хеджування від прибутку, у п'ятницю досяг максимального рівня песимізму з березня, а 3-місячний показник впав до мінімуму з червня 2024 року. Керівники ФРС вже дали зрозуміти, що інфляційні ризики залишаються дуже високими, що підтримує дохідність американських держоблігацій на багаторічному максимумі. “Прибутковість продовжує зростати, а ставки в США мають абсолютну перевагу над більшістю розвинених ринків,” — каже Шинохара. Ф'ючерси на федеральні фонди показують близько 84% ймовірності як мінімум ще одного підвищення ставки на 25 базисних пунктів до грудня. Хоча мало хто зі стратегів прогнозує суттєвий стрибок долара з нинішніх рівнів, вони зазначають, що стійкість економіки США, висока дохідність і специфічні ризики Європи продовжують схиляти чашу терезів на користь долара. “Поки що така диспропорція виглядає дуже несприятливо для Європи”, — резюмує Тобон з Citi.
CDS стрімко зростають, «SpaceX» все ще шалено беруть кредити! Скільки ще триватиме AI боргова лихоманка?
Хвиля боргової інфраструктури AI з безпрецедентною швидкістю змінює глобальний кредитний ландшафт, а борг технологічного сектору за перші дев’ять місяців цього року досяг 500 млрд доларів. Однак на ринку CDS постійно лунають попередження, прибутковість американських облігацій перевищила 5,3%, встановивши максимум за понад двадцять років. Даліо прямо заявляє, що це "класична бульбашка, яку проб’є підвищення ставок".
Чи відбудеться кардинальна зміна розподілу між акціями та облігаціями? Bank of America подає рідкісний сигнал: облігації вперше за десятки років "конкуренціюють за гроші" зі акціями, а прибутковість S&P у наступні десять років може бути менш ніж 5%
Савіта Субраманіан, директор з американських акцій і кількісних стратегій Bank of America, заявила в середу в інтерв'ю, що ринок облігацій знову стає привабливим і вперше за десятки років є справжнім конкурентом для фондового ринку.
Ціни на криптовалюти
Більше
